慢性HBV感染患者启动抗病毒治疗不需要同时兼备年龄和家族史，为什么？

慢性HBV感染患者启动抗病毒治疗

不需要同时兼备年龄和家族史，为什么？

我国《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》对于丙氨酸转氨酶（ALT）正常HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者抗病毒治疗推荐意见中指出，有乙型肝炎肝硬化（LC）或肝细胞癌（HCC）家族史且年龄>30岁者应该给予抗病毒治疗。而国际上其他指南与我国指南不同，对于这组人群抗病毒治疗的推荐意见是LC和HCC家族史，或年龄>30岁。针对这个临床热点问题，2022年《中华肝脏病杂志》在学术争鸣栏目发表了庄辉院士题为《ALT正常HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎病毒感染患者治疗是否必须同时兼备年龄和家族史？》的文章，引起了临床医生的广泛关注和讨论。我们认真学习了庄院士的文章，结合自己临床经验，发表一些个人意见，供大家讨论。

全文链接：慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）

ALT正常HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎病毒感染患者治疗是否必须同时兼备年龄和家族史？——庄辉院士

一、对ALT正常HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎病毒感染患者治疗是否需同时兼备年龄和家族史？

我国2019年版指南在推荐意见8中写道：血清乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）阳性、丙氨酸转移酶（ALT）正常、有乙型肝炎（乙肝）肝硬化或肝细胞癌（HCC）家族史且年龄> 30岁者，建议抗病毒治疗。意即ALT正常乙肝e抗原（HBeAg）阳性或阴性慢性HBV感染患者，须同时兼备年龄和家族史才推荐抗病毒治疗。但国际上主要乙肝指南均推荐：ALT正常HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染患者，只要符合年龄或家族史其中一项，即推荐抗病毒治疗。说明毋须年龄和家族史同时兼备方可治疗。

二、对慢性HBV感染免疫耐受期患者多大年龄建议抗病毒治疗

关于慢性HBV感染免疫耐受期患者多大年龄建议抗病毒治疗，各国乙肝指南、指导意见和专家共识的意见不一。AASLD 2018年指南、瑞典2020年指南、2020年东亚专家意见和中国台湾2018年指南推荐> 40岁治疗；美国临床胃肠病和肝病学会（CGH）2015年治疗流程和亚太肝病学会（APASL）2015年指南推荐> 35岁治疗；欧洲肝病学会（EASL）2017年指南、印度2017年指南和中国2019年指南推荐> 30岁治疗（表1）。

1．AASLD、瑞典和中国台湾指南和东亚专家意见推荐：

慢性HBV感染免疫耐受期患者年龄> 40岁抗病毒治疗的证据是根据中国台湾Chen等报告，该报告对中国台湾3 653例30～65岁乙肝表面抗原（HBsAg）阳性、丙型肝炎抗体（抗-HCV）阴性社区人群平均随访11.4年，计算各年龄组HCC发生率，将30～39岁HBV感染患者发生HCC风险比（HR）设为1，而40～49岁组为3.6，50～59岁为5.1，≥60岁为8.3，均显著高于30～39岁组（P < 0.001），见表2。

但该证据将30～39岁HBsAg阳性人群作为对照欠妥，因HBsAg阳性人群的HCC发生率显著高于同年龄组HBsAg阴性人群，应以HBsAg阴性人群而不应以HBsAg阳性人群作为对照。中国台湾曾报道，对7个镇11 893名无HCC的30～65岁男性随访92 359人年，发现HBsAg、HBeAg均阴性组HCC发病率仅为39.1/10万人年，而HBsAg阳性、HBeAg阴性组和HBsAg、HBeAg均阳性组的HCC发病率分别为324.3/10万人年和1 169.4/10万人年，后2组较HBsAg阴性组HCC发病率分别高8.3倍和29.9倍（P < 0.001）。因此，应以HBsAg阴性人群而不应以HBsAg阳性组作为对照。

2．美国CGH治疗流程和APASL指南推荐：

慢性HBV感染患者年龄> 35岁治疗的证据是：

（1）美国Lai等报告：59例年龄37 （33～40）岁、ALT持续正常的HBV感染患者，18.6% （11/59）有明显肝纤维化，33.9% （20/59）有明显炎症；

（2）美国另一项回顾性研究分析57例初治慢性乙肝患者，对肝穿刺活组织检查时，HBV DNA水平高、ALT持续正常（≤40 U/L）患者分析表明，≤35岁组（11例）、36～50岁组（27例）和> 50岁组（19例）有显著肝组织学病变的比例分别为0、22%和45% （P = 0.033），经性别、HBeAg、肝穿刺活组织检查前HBV DNA水平调整后，与≤35岁组比较，36～50岁组和> 50岁组有显著肝组织学病变，比值比（OR）分别为6.2（P = 0.041）和17.6（P = 0.003），显著高于≤35岁组。此两项研究样本量较小，且无30岁年龄组数据。

3．EASL、印度和中国指南等推荐慢性HBV感染患者年龄>30岁进行抗病毒治疗的证据是：

（1）Koffas等报告，HBV感染免疫耐受期限为20～30年；

（2）韩国对4 868例未治疗的非活动期、免疫耐受期和轻度活动期慢性HBV感染患者中位数随访时间为9年，HCC、死亡和肝移植累计发生率随年龄增长而升高，与20～29岁组比较，30～39岁组明显升高；

（3）中国台湾和大陆的研究报道，从30岁开始，HCC年龄发病和死亡率显著升高（图1）。

三、小结

ALT正常、HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染患者治疗，毋须同时兼备年龄和家族史。ALT正常、HBeAg阳性慢性HBV感染患者，如年龄大于30岁，或有HCC或肝硬化家族史，可考虑治疗；ALT正常、HBV DNA≥2 000 IU/ml、HBeAg阴性慢性HBV感染患者，如年龄大于30岁，或有HCC或肝硬化家族史，可考虑治疗。CGH 2021年治疗流程建议，对免疫耐受期患者是否启动治疗，应视个体情况而定，如年龄、生活方式、是否愿意启动治疗、疾病进展风险、HCC家族史、C基因感染、BCP突变等。因此，对ALT正常HBeAg阳性或阴性慢性HBV感染患者治疗，应综合考虑上述因素，做到应治尽治，愿治尽治。

引用: 庄辉. ALT正常HBeAg阳性或阴性慢性乙型肝炎病毒感染患者治疗是否必须同时兼备年龄和家族史？[J] . 中华肝脏病杂志, 2022, 30(2) : 230-232.

一、ALT正常的慢性HBV感染患者启动抗病毒治疗时要考虑年龄和肝硬化、肝癌家族史

1.年龄与肝炎发作及疾病进展：

众所周知，婴幼儿感染HBV后90%以上都会变为慢性病毒感染者，而成人感染HBV后，只要免疫功能正常，95%以上可以自发清除病毒，血清学检测显示为抗-HBc阳性或抗-HBc和抗-HBs阳性，真正变成慢性HBV感染的患者非常少。因此年龄就可以被认为与患者感染病毒的时间一致（相当于感染时间或病程）。由于慢性HBV感染者多是新生儿或在幼年期感染，机体免疫系统还没有完全成熟，不能及时彻底清除病毒，就变成了慢性HBV感染者。因此慢性HBV感染才有免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和再活动期。而随着机体免疫系统逐渐成熟，病毒在机体的免疫压力下也会产生病毒变异，这种免疫耐受状态会随时被打破，免疫系统在清除病毒的同时，造成肝脏炎症和纤维化，临床上出现肝炎发作，ALT会出现不同程度地升高。不过还有一部分患者，肝脏出现了炎症，而ALT却持续正常。对于这样的慢性HBV感染患者，启动抗病毒治疗时的年龄，特别是年龄>30岁就非常有意义了。

2.乙型肝炎肝硬化和肝癌家族史与抗病毒治疗时机：

慢性HBV感染的患者很多疾病会隐匿进展，以至于在临床上经常看到患者首次就诊就已经是LC或HCC，特别是有相当一部分这样的患者很年轻。追问患者的病史，多数患者都是有家族性慢性HBV感染合并LC或HCC的病史，特别是HCC病史。而且有LC或HCC家族史的慢性乙型肝炎患者更早出现疾病进展。因此，无论ALT正常与否的慢性HBV感染患者启动抗病毒治疗时，都应该详细询问家族成员中HBV感染和疾病进展情况，特别是LC和HCC病史。对于ALT正常的慢性HBV感染患者，如果有LC和HCC家族史，应该尽快启动抗病毒治疗，最大限度地避免患者进展为LC和HCC。

二、ALT正常的慢性HBV感染患者启动抗病毒治疗时不需要同时考虑年龄和家族史

慢性HBV感染患者，如果没有得到及时有效地抗病毒治疗，疾病最终都将发展为LC或HCC。我们抗病毒治疗的目标就是通过彻底清除病毒或最大限度地长期持续抑制病毒复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症发生，提高患者的生存期和生活质量。而患者的年龄和HBV相关LC或HCC家族史是疾病进展的两个独立危险因素，且年龄与疾病进展为LC或HCC不平衡。年龄>30岁的患者，可能疾病一直停留在慢性炎症阶段，并不发生LC或HCC；相反，一些年龄<30岁的患者，疾病已经进展到LC，甚至失代偿性LC，或已经发生了HCC，此处举例只为说明年龄与LC或HCC发展不平衡，因此即使患者没有LC或HCC，只要年龄大（>30岁）的患者也需要治疗。因此，对于ALT正常的慢性HBV感染患者来说，只要年龄>30岁，或只要有HBV相关LC或HCC家族史，都应该及时启动抗病毒治疗。

尽管国内外各大指南都在不断地扩大抗病毒治疗的适应证，受目前抗病毒药物疗效的限制，慢性HBV感染患者抗病毒治疗时机的选择仍然要考虑很多因素。随着抗HBV新药的不断研发和上市，相信未来一定是只要HBV DNA阳性，就开始抗病毒治疗。

引用: 张翀, 窦晓光. 慢性HBV感染患者启动抗病毒治疗为什么不需要同时兼备年龄和家族史？[J] . 中华肝脏病杂志, 2022, 30(5) : 552-553.

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